LA PATHOLOGIE D'ALEXIS
Le Trouble GRIN2B
Nous avons appris en 2021, qu'Alexis est porteur d'une mutation génétique appelée GRIN2B qui est connue pour causer un syndrome autistique, et chez certains enfants des malformations cérébrales avec une épilepsie résistante aux traitements ce qui entraîne un lourd polyhandicap.
Le gène GRIN2B n'est connu que depuis 2016 c'est pourquoi nous avons pendant longtemps été dans l'errance de diagnostique.
Voici la définition ORPHANET du trouble GRIN2B :
Déficience intellectuelle syndromique rare d'origine génétique caractérisée par l'apparition, dans la petite enfance ou l'enfance, d'un retard de développement et d'une déficience intellectuelle légers à profonds chez tous les individus affectés, ainsi que par la présence inconstante d'épilepsie, de troubles du spectre de l'autisme/troubles du comportement, de microcéphalie, d'anomalies du tonus musculaire à type d'hypotonie et de spasticité, de troubles du mouvement à type de dystonie, dyskinésie ou choréiformes, et de déficience visuelle corticale.
L'IRM cérébrale peut mettre en évidence des anomalies de développement cortical, une hypoplasie du corps calleux, une hypertrophie/dysplasie des ganglions de la base et une dysplasie de l'hippocampe.
L'ERRANCE DE DIAGNOSTIQUE
Dès la grossesse ...
Lors de l'échographie du début du 3ème trimestre de grossesse, il avait été signalé par mon gynécologue qu'Alexis avait une microcéphalie (= très petite tête). Il avait alors demandé à ce que je passe une échographie de contrôle à l'hôpital car "le périmètre crânien décrochait ".
Mais j'ai été très mal reçue à l'hôpital et comme j'insistais, on m'a pris vite fait pour contrôler et le professionnel m'a lâché un "tout va bien! ça va vous êtes contente?" ...
Parallèlement, je revois également les internes s'arracher les cheveux avec leur graphique et mettre beaucoup de blanco sur les courbes du périmètre crânien...
J'imagine qu'ils pensaient se tromper dans leur calcul car ça sortait des normes, or il avait été dit que tout était ok...
"ARRETEZ DE COMPARER,
CHAQUE ENFANT VA A SON RYTHME"
Lorsque nous avons constaté qu'Alexis ne faisait aucune acquisition, nous avons cherché a alerté le pédiatre mais nous n'avons pas été entendus et on nous a servi le fameux "laisser le temps au temps", "ne pas comparer les enfants entre eux" (Alexis a 1 mois d'écart avec son cousin).
Je suis sortie de la consultation avec un CD de musique classique pour le calmer car "un enfant ça pleure, c'est comme ça et ça peut durer jusqu'à 11 mois"...
A 4 mois, un médecin s'est enfin inquiété et le processus s'est enclenché. Alexis a tout d'abord eu une radio du crâne pour exclure une craniosténose (os du crâne qui se soudent trop tôt et empêche le cerveau de grandir).
Puis des examen pour tester ses yeux et ses oreilles (les potentiels évoqués visuels et auditifs).
Il en ressortira qu'Alexis entend parfaitement mais qu'il a le nerf optique pâle, ce qui sous entend qu'il voit très mal.
Parallèlement, Alexis a commencé a être suivi dans un CMP où on a tout de suite conclu que tout venait de la mère qui était trop fusionnelle... Les séances consistaient donc à poser l'enfant hurlant sur le sol et ne pas l'approcher pendant tout le temps que durait la séance...
Il a aussi eu un bilan Kiné approfondi qui je pense a permis au médecin de comprendre la gravité de la situation, mais nous nous n'avions pas encore saisi, on avait besoin d'un étiquette, d'un nom pour savoir contre quel ennemi on se battait.
A 7 mois, nous avons eu rendez vous au CRA (Centre Ressource Autisme) à notre initiative (en 2004 les parents pouvaient prendre rendez vous eux-mêmes).
Après quelques tests et questionnaires, le neuropédiatre nous avait dit que notre fils était peut-être autiste mais que ce n'était pas le problème principal.
L'IRM
Nous voulions une IRM mais personne ne voulait nous la prescrire.
Je pense avec le recul que les médecins n'en avaient pas besoin, ils avaient déjà compris que c'était neurologique et grave.
Ils voulaient probablement épargner à Alexis une anesthésie générale risquée.
Mais nous, nous en avions désespérément besoin, et nous avons trouver un pédiatre, ami d'un ami, qui nous a fait le courrier et nous avons été dans un hôpital, à 200kms de chez nous, pour passer cette IRM.
Et c'est ainsi que nous avons eu le 1er diagnostique
LE 1ER DIAGNOSTIQUE : LA PACHYGYRIE
Cette IRM nous a donc appris qu'Alexis avait une grave malformation cérébrale avec un cerveau n'ayant que 4 couches de cellules au lieu de 6, et des sillons du cerveau moins nombreux que sur un cerveau normal lui donnant un aspect lisse. Là, on a compris que c'était grave...
Après quelques recherches, nous savions que la Pachygyrie faisait partie de la famille des Lissencéphalies (=cerveau lisse) et qu'elle était causée par une interruption très tôt du processus de migration neurale du fœtus soit à cause d'une mutation génétique, soit à cause d'influences environnementales. Nous ne savions pas ce qu'il en était pour Alexis à l'époque.
Lors de nos recherches sur internet on a aussi trouvé que cette grave malformation entraînait la mort de la plupart des enfants (une espérance de vie moyenne de 2 ans confirmée plus tard par la neurologue). Et pour ceux qui survivaient, un suivi très médicalisé et une lourde rééducation était nécessaires pour améliorer leur qualité de vie.
LE 2EME DIAGNOSTIQUE : LA MICROPOLYGYRIE
Quelques années plus tard, lors d'une IRM de meilleure qualité, on nous a expliqué qu'il ne s'agissait en fait pas d'une Pachygyrie, mais d'une Polymicrogyrie, toujours dans la famille des Lissencéphalies.
On parle de polymicrogyrie quand les sillons dans le cerveau sont présents en quantité excessives mais de trop petite taille. cela donne des "paquets" d'où la confusion avec la Pachygyrie lors de la 1ère IRM.
D'après les recherches, la Micropolygyrie interviendrait plus tard dans la grossesse, entre la 20ème et 24ème semaine. Elle pourrait être causée par une mutation génétique ou par une infection virale contractée par la mère, le cytomégalovirus notamment dit CMV.
Les recherches n'ayant jusqu'alors rien donné côté génétique, et ayant été très malade à un moment pendant la grossesse, j'avais toujours pensé qu'il y avait probablement un lien avec la pathologie d'Alexis, et ce diagnostique de Micropolygyrie allait selon moi dans ce sens.
De plus j'avais fait tester Alexis lorsqu'il avait 1 an et il en était ressorti qu'il avait déjà eu le CMV et que l'infection n'était pas récente...
DES TESTS GENETIQUES, GENE PAR GENE, ANNEE APRES ANNEE
Cependant la neurologue et les généticiens ne pensaient pas que ce soit le virus du CMV au vu du tableau clinique d'Alexis.
Les tests génétiques ont donc continué, et régulièrement on recevait des courriers pour nous dire que tels et tels gènes avaient été testés mais étaient revenus négatifs.
Au fur et à mesure qu'on découvrait des mutations génétiques qui donnaient des tableaux similaires aux symptômes d'Alexis, on testait son sang pour savoir s'il avait telle ou telle mutation.
De temps en temps on nous disait qu'ils n'avaient plus de "matériel" pour tester, cela voulait dire qu'il fallait refaire une prise de sang qui partait sur Paris pour continuer les recherches...
LE SEQUENCAGE DE L'EXOME ET ENFIN LE DIAGNOSTIQUE
En 2019, nous avons demandé un rendez vous génétique pour refaire le point.
Nous avons évoqué avec la généticienne le fait que nos filles devenaient adultes et que nous nous questionnions par rapport à leurs futurs grossesses et les risques d'être éventuellement porteuses d'une anomalie génétique inconnue.
La généticienne nous a alors proposé de faire le séquençage de l'exome d'Alexis :
Ils allaient prendre un peu de sang aux 2 parents et à Alexis et les 3 allaient être analysés par un méga ordinateur pendant des mois, cherchant les anomalies éventuelles chez les uns et les autres.
Ce processus peut durer jusqu'à 1 an et demi!
En Septembre 2020 le prélèvement a été fait et en Mars 2021 on nous appelait pour nous annoncer qu'ils avaient trouvé!
C'étaient la veille du départ en retraite de la généticienne et elle était très contente de pouvoir nous donner LE diagnostique après 18 ans d'errance!
Alexis était donc porteur d'une mutation génétique appelée GRIN2B qui était principalement connue pour causer un syndrome autistique mais pas que.
LE TROUBLE GRIN2B
Les Symptômes :
Retard de développement, déficience intellectuelle, autisme, troubles de la parole, incapacité à marcher, faible tonus musculaire, problèmes gastro-intestinaux, difficulté d'alimentation, déficience visuelles corticales, dystonie, convulsions et tempêtes neurologiques (neurostorms).
Certains ont quelques symptômes dans ce tableau et d'autres comme Alexis ont tous les symptômes. Nous n'avons pas encore rencontré d'enfant comme Alexis mais nous sommes au tout début de nos recherches.
La Prévalence :
Selon Orphanet qui est le site de référence pour les maladies rares en France, la fréquence du trouble GRIN2B serait de <1/1000000.
La fondation américaine GRIN2B aurait recensé environ 500 personnes dans le monde souffrant de ce trouble. Cependant on suppose qu'il y en a beaucoup plus car le trouble GRIN2B a la particularité de regrouper des symptômes très légers à très graves ce qui est assez rare pour un même gène.
J'avoue avoir été très surprise quand après le diagnostique j'ai commencé à faire des recherches :
J'avais toujours pensé que lorsqu'on aurait le diagnostique on rencontrerait des enfants comme Alexis! Et j'avoue avoir eu le sentiment qu'Alexis était le plus atteint en voyant les autres enfants GRIN marcher, communiquer grâce à la CAA ( Communication Alternative Ameliorée).
Mais au final nous avons pu nous rendre compte que même si les enfants ne rencontraient pas tous les mêmes difficultés, nos parcours en tant que parents et aidants, étaient très similaires, et des liens se sont tout naturellement créés entre la team GRIN!
UN PEU DE GENETIQUE
La plupart des troubles GRIN sont, comme chez Alexis, causés par des variantes faux-sens et de novo.
De novo signifie qu'Alexis est le 1er porteur de cette anomalie, il ne l'a pas hérité de ses parents.
Un faux-sens en génétique c'est une erreur dans l'ADN (les lettres dans la séquence du code ADN sont différentes de ce qu'elles auraient dû être).
Cela entraine un changement dans la production de la protéine codifiée par le gène.
Dans le cas d'Alexis (il y a d'autre mutations GRI que je ne vais pas aborder pour ne pas compliquer les choses) c'est une protéine qui joue un rôle dans la mémoire verbale et les fonctions cognitives.
LES TRAITEMENTS
Suite à l'annonce (en visio car c'était le 1er confinement COVID en 2020), nous avons reçu un courrier nous détaillant la mutation trouvée sur un des chromosomes12 d'Alexis, dans le gène GRIN2B : il s'agit de Arg696HIS.
Grâce à une base de données qui recence les mutation GRI, nous avons appris qu'il s'agissait d'une mutation GoF (Gain de fonction).
Cela signifie que la protéine produite entraine un effet plus fort que la normale, un hyperfonctionnement des récepteurs NMDA.
Savoir cela est très important pour l'avenir car des recherches sont en cours pour trouver des traitements qui ciblent les récepteurs NMDA.
Or selon que le neurotransmetteur est suractivé comme chez Alexis ou sous activé dans le cas d'un patient GRIN2B LoF (perte de fonction), on ne donnera surtout pas le même traitement!
Un essai clinique est en cours actuellement pour les patients LoF en France, et un autre existe à l'étranger pour les patients Gof comme Alexis.
Nous sommes impatients de voir ce médicament arriver en France!
Nous espérons avoir un jour un médicament plus efficace que ses 5 anti épileptiques actuels qui n'arrivent même pas à contrôler toutes les crises d'épilepsie.
Nous imaginons qu'avec un seul médicament Alexis serait probablement plus éveillé et aurait de nouvelles possibilités de développement!.
EN ATTENDANT LA PRISE EN CHARGE RESTE SYMPTOMATIQUE
La prise en charge du trouble GRIN2B ne diffère pas pour l'instant de ce que nous faisions avant de savoir qu'Alexis en était atteint.
C'est une encéphalopathie très sévère, et Alexis est dans une dépendance totale.
Il a de l'orthophonie pour les troubles de déglutition et la prévention des fausses routes, de la kinésithérapie motrice et respiratoire, des appareillages pour la prévention des troubles orthopédiques secondaires à l'hypotonie, pour le traitement du reflux gastro-oesophagien et des troubles de l'alimentation il a déjà subit l'opération qui règle le problème (Gastrostomie et Nissen)
L'épilepsie est comme nous l'avons dit résistante aux traitements et c'est sur ce sujet que nous avons de grands espoirs au niveau de la recherche.